1L’essai clinique succède à la phase expérimentale, études toxicologique et pharmacologique sur l’animal notamment, si – et seulement si – cette dernière s’est avérée concluante. Le développement clinique est entièrement planifié avant le début de l’étude et comprend les grandes lignes de la stratégie de développement (objectifs, population cible, modalités possibles d’utilisation), le budget et les délais prévus.

PÉRIODE PRÉPARATOIRE

2Elle se situe avant le démarrage de l’essai clinique proprement dit et favorise sa réalisation.

Études pilotes

3Elles doivent être indépendantes des essais proprement dits. Elles visent à préparer ces derniers ou à préciser certains aspects ponctuels ou spécifiques avant les essais cliniques ou en marge de ces derniers. Leurs objectifs peuvent être :

• d’évaluer les besoins généraux ou spécifiques ;
• de vérifier la prévalence des maladies ou symptômes sur lesquels seront basées les études ultérieures ;
• de tracer les courbes dose-réponse ;
• d’identifier les critères diagnostiques ou pronostiques ;
• de mesurer l’efficacité des traitements usuels ;
• de suggérer les précautions d’emploi ;
• de définir la population à risque ;
• d’estimer la variabilité des indicateurs ou d’aider au choix de ces derniers ;
• d’évaluer le nombre de sujets nécessaires ;
• de confirmer la disponibilité du recrutement ;
• de former ou d’entraîner les investigateurs.

Période pré-thérapeutique

4Elle comprend la sélection des sujets et l’initialisation de l’essai clinique lui-même. La première phase permet de définir les critères d’éligibilité des patients et s’inscrit dans une durée fixe, convenue à l’avance. La seconde conduit, d’une part, à évaluer la comparabilité des sujets et des groupes, et, d’autre part, à établir les valeurs de base des variables de décision (critères de jugement). La randomisation intervient à la fin de cette période.

5On peut mettre à profit cette période pour entraîner l’équipe d’investigateurs.

PÉRIODE THÉRAPEUTIQUE

6C’est celle de l’essai thérapeutique proprement dit. Les définitions et distinctions qui sont proposées ici peuvent varier selon les auteurs, néanmoins la séquence générale est unanimement acceptée (tabl. I).

Phase I

7Elle privilégie la sécurité d’emploi du produit. C’est l’épreuve de toxicité chez l’homme. Elle se pratique exclusivement chez un nombre limité de sujets masculins en bonne santé, surveillés en milieu hospitalier avec le maximum de précautions, notamment l’accès immédiat à un service de réanimation parfaitement équipé.

8Pour les futurs médicaments seront mesurés la toxicité, la tolérance, la dose maximale tolérée (rapport entre la dose efficace et la dose tolérée) et les paramètres pharmacocinétiques. Pour les vaccins, on précisera la toxicité, la tolérance et la dose minimale immunogène (rapport entre la dose immunogène et la dose tolérée).

Phase II

9Elle étudie la tolérance et l’efficacité dans des conditions précises d’utilisation du produit. Les essais se font sur un nombre plus important de sujets qui sont choisis parmi ceux à qui le produit est destiné en priorité, sauf risques particuliers nécessitant une approche progressive. C’est le cas, notamment, des médicaments destinés aux enfants ou à des personnes présentant un état spécifique, comme les femmes enceintes par exemple. Les phases II peuvent se dérouler en milieu hospitalier ou non, selon l’état des patients et la sévérité des effets indésirables attendus.

10Pour les médicaments, on recherchera la tolérance (phase IIa) et l’efficacité du traitement (IIb) en fonction de la dose administrée. Pour les vaccins, l’étude portera sur la tolérance, l’immunogénicité en fonction de la dose (IIa), l’intensité de la réponse après un rappel (IIb), éventuellement en fonction de la dose de rappel, et les événements indésirables pouvant apparaître chez les sujets infectés par l’organisme contre lequel on vaccine (IIc).

Phase III

11Elle concerne des essais plus larges et étudie simultanément l’efficacité et la tolérance. Cette phase simule ou reproduit la future utilisation normale ou souhaitable du produit et permet d’observer les réponses. Elle comporte des effectifs variables mais toujours élevés par rapport aux phases précédentes. Elle se fait généralement en milieu ouvert, sauf utilisation particulière ou indication hospitalière.

12Deux stratégies de recherche peuvent être proposées : l’essai explicatif et l’essai pragmatique (encadré 52, p. 199). Le premier vise à mesurer l’efficacité intrinsèque du produit et se déroule dans des conditions expérimentales. Le second cherche à évaluer l’utilité du médicament dans les conditions probables de son utilisation future.

13Pour les médicaments, l’objectif primaire est l’étude du rapport entre la tolérance et l’efficacité (IIIa) ; l’objectif secondaire est l’évaluation du rapport entre le coût et l’efficacité, celle de l’amélioration de la qualité de vie et de la facilité d’emploi du médicament (IIIb). Pour les vaccins, l’objectif primaire est l’étude du rapport entre la tolérance et l’immunogénicité (IIIa) ; l’objectif secondaire est l’évaluation du rapport entre le coût et l’immunogénicité, celle de la réduction du nombre d’administrations (schéma vaccinal approprié), de la facilité d’emploi du vaccin et les associations vaccinales possibles (IIIb). De plus, cette phase peut chercher à mesurer l’impact sur la transmission.

14À ces phases bien codifiées succèdent la période d’analyse statistique et la prise de décision selon les critères définis au préalable.

15Cette période se termine par l’enregistrement du médicament.

16Outre l’exploitation industrielle et commerciale qui concerne le promoteur et les autorités sanitaires, la valorisation scientifique de l’étude comprend trois parties distinctes de même importance :

• les publications scientifiques qui feront connaître les résultats au sein de la communauté scientifique pour les valider ;
• l’information de la population ayant participé à l’étude (sujets eux-mêmes et leur entourage), qui est une forme essentielle du bénéfice qu’ils retireront de leur contribution ;
• la vulgarisation des propriétés du produit, afin d’en faciliter la diffusion et l’utilisation auprès de l’ensemble de la population concernée.

PÉRIODE POST-THÉRAPEUTIQUE

17Elle commence dès l’enregistrement du médicament et sa commercialisation.

Phase IV

18Elle se déroule après la mise sur le marché du produit chez l’ensemble de la population qui l’utilise. Elle complète les informations obtenues à la suite des phases pré-commerciales. Les objectifs sont l’évaluation du rapport risque/bénéfice et, plus accessoirement, celui du coût. La mesure de la prévalence et de l’importance des effets indésirables ou des facteurs de risques associés constitue les principaux sujets de recherche. Elle permet également d’identifier les effets résiduels d’un traitement ou ceux liés à l’arrêt du traitement (effet de sevrage).

19Pour les médicaments, il s’agit de l’étude de la sécurité d’emploi (pharmacovigilance), des modalités de prescription et de l’évaluation des interactions médicamenteuses. Pour les vaccins, on documente la sécurité d’emploi, les stratégies vaccinales potentielles, l’amélioration du calendrier vaccinal et les associations vaccinales possibles pour faciliter la diffusion.

20Ces études dépassent la simple surveillance d’un médicament après sa commercialisation. On y rejoint au plan méthodologique les autres formes d’études cliniques. Leur conception et leur rigueur méthodologique doivent être aussi importantes que celles des phases I à III.

21En Afrique, la pauvreté des dispositifs permettant ce type d’études (dossiers médicaux, sécurité sociale, assurances médicales, registres nationaux, déclarations obligatoires ou pharmacovigilance) nécessite qu’elles soient conçues en totalité pour chaque cas en fonction du contexte. Il s’agit donc le plus souvent d’études spécifiques, dont les objectifs seront précisés en fonction des besoins et des caractéristiques du médicament ou du vaccin.

Pharmacovigilance

22Cette suite de la phase IV ne constitue pas à proprement parler une étude définie. Il s’agit davantage d’un recueil longitudinal d’informations sur l’utilisation d’un produit, les observations concernant les échecs thérapeutiques (ou vaccinaux), les événements indésirables et les problèmes particuliers liés au mode d’emploi.

23L’absence de pharmacovigilance en Afrique impose le plus souvent de remplacer cette organisation par des enquêtes finalisées comme celles décrites ci-dessus (cf. « Études finalisées », p. 61).

Tableau I
Objectifs et caractéristiques des différentes phases d’un essai clinique

Études ancillaires

24Elles permettent de répondre à toutes les questions qui se posent lors de l’utilisation du médicament auprès d’une large population et dans des conditions courantes. Les études économiques trouvent leur place à ce stade, pour définir les conditions d’utilisation du produit au sein d’une stratégie de santé publique appropriée. Par ailleurs, on peut également proposer :

• d’affiner les conditions de sécurité de l’emploi d’un médicament en fonction des résultats de la pharmacovigilance ;
• de vérifier l’acceptabilité et/ou la faisabilité d’un traitement sur des groupes particuliers non prévus initialement ;
• de préciser les précautions d’emploi ;
• de définir les associations médicamenteuses ;
• de fournir des informations pharmacologiques complémentaires.

25Chaque étude doit répondre à un seul objectif principal et, éventuellement, à deux ou trois (maximum) objectifs secondaires.